【阿儀網 實驗室動態】“納米催化醫學”是由中國科學院院士、中科院上海硅酸鹽研究所研究員施劍林團隊提出的學術思想，旨在通過響應腫瘤部位的特異內場微環境或外源性激光、超聲作用場，利用無毒/低毒納米材料所引發的瘤內原位催化反應，高效實現腫瘤細胞的氧化損傷及細胞死亡。該催化腫瘤治療方法不使用高毒性化療藥物，具有高效、特異性強、安全性高的特點。

  近日，該團隊在納米催化醫學的腫瘤治療領域取得進展，相關研究成果分別聚焦于抑制細胞自噬增強內場響應催化腫瘤治療、外場激發光合作用增強光動力學催化治療以及外場超聲引發壓電催化腫瘤治療。

  類芬頓催化反應協同老藥新用的腫瘤治療

  通過將納米催化劑引入腫瘤微環境中或者癌細胞內引發的原位催化反應（尤其是產生活性氧物種羥基自由基·OH的芬頓反應）會使得癌細胞受到劇烈的氧化損傷而發生凋亡。基于之前鐵基芬頓催化劑的納米催化腫瘤治療，進一步與其他治療模式相結合，可實現基于催化腫瘤治療的協同治療模式。

  該研究團隊使用一類原用于酒精中毒的老藥——雙硫侖，與銅離子的螯合產生針對腫瘤的藥物毒性，類芬頓催化劑銅離子進一步催化芬頓反應瘤內產生活性氧物種，達到協同治療腫瘤目的。采用摻銅的介孔氧化硅為載體，將低毒的雙硫侖藥物和銅離子輸運至腫瘤（圖1）。通過特異性響應腫瘤的弱酸性，介孔氧化硅快速降解，同步在瘤內釋放出藥物雙硫侖和二價銅離子。雙硫侖在瘤內原位與銅離子螯合明顯增強其毒性，同時產生的一價銅離子催化腫瘤內高表達的過氧化氫的歧化反應，產生大量的高細胞毒性的羥基自由基，從而達到低毒副作用的腫瘤特異性協同治療。進一步，以普魯士藍納米顆粒作為載體，實現光熱輔助的化療-納米催化協同腫瘤治療。

  抑制細胞自噬增強內場響應的催化腫瘤治療

  納米催化劑在腫瘤微環境中的原位芬頓催化反應產生活性氧物種羥基自由基·OH，以達到殺滅腫瘤細胞目的。然而，在氧化應激的作用下，癌細胞能夠通過激活自身的自噬通路降解受到損傷的細胞內的大分子和細胞器，實現體內廢物的有效清除，降低活性氧如·OH對癌細胞的毒性。因此，抑制癌細胞的自噬是增強納米催化治療的有效手段，讓癌細胞在氧化應激下無法進行“自我解毒”，最終凋亡。

  為實現這個構想，該團隊將具有強催化能力的鐵基的MOF納米催化劑和自噬抑制劑氯喹聯用（圖2）。MOF （Fe）納米顆粒在酸性環境中可以表現出類過氧化物酶的性質，能夠將H2O2分解為具有強氧化性的·OH。由于腫瘤微環境和癌細胞內環境呈弱酸性，MOF （Fe）的這種催化能力可以很好顯示出來，對癌細胞造成氧化損傷。另外，氯喹可自動在癌細胞的溶酶體內富集，并升高溶酶體內的pH，從而抑制溶酶體內蛋白酶的功能，最終阻斷自噬流。這兩者在一起聯用會使癌細胞在受到氧化損傷的同時無法通過自噬降解掉這些損傷的物質，導致這些物質的積累，從長期來看又會加重對癌細胞的毒性，從而增強納米催化治療的效果。動物實驗結果顯示，氯喹的使用顯著增強了MOF （Fe）納米催化劑對A375黑色素瘤和HeLa宮頸癌腫瘤的生長的抑制作用，實現了“1 1＞ 2”的效果。

  外場激發光合作用增強光動力學催化治療

  腫瘤的光動力學治療（PDT）是一種古老而有效的外場激發腫瘤治療模式。在臨床上，大量開發的光敏劑產生單線態氧物種的原理是基于分子氧的三線態湮滅，腫瘤的乏氧特征一直是限制基于II型光敏劑的光動力學治療的重要因素。近年來對于腫瘤增氧提高腫瘤PDT治療效果有較多報道，然而利用物理載氧及化學產氧的方式來增效PDT存在著效率不足及生物安全性的問題，開發一種新型的腫瘤充氧方式來增效腫瘤的光動力學治療有助于解決臨床腫瘤光動力學應用的瓶頸。

  受藍藻遠古光合作用的啟發，該團隊構建了一種光敏劑二氫卟吩（ce6）與藍藻（細長聚球藻）雜化的光敏細菌用于光激發下的光合作用增強腫瘤的PDT治療（圖3）。基于藍藻葉綠素結構與光敏劑結構的相似性，這一光敏細菌能夠實現在單一光源激發下（660 nm）的光合作用及光敏劑活化，使得敏化后的二氫卟吩光敏劑能夠迅速與分子氧發生三線態湮滅生成單線態氧物種，對腫瘤細胞造成高效殺傷，為克服II型光敏劑的氧依賴提供一種基于生物放氧的增效方案。

  研究表明，光敏藍藻細菌能夠實現在較低的660 nm激光功率下（20 mW cm-2）及低雜化光敏劑劑量的條件下高效的細胞毒性，對比游離狀態的光敏劑ce6，其發揮半數細胞殺傷效力所需的光敏劑濃度僅為游離光敏劑濃度的1/18。在體內動物實驗層面，該團隊以瘤內注射的模式實現了光敏藍藻細菌對腫瘤移植瘤最高79.9%的體積抑制，并在長達1個月的安全性評價周期內展示出優異的生物安全性。該研究探索了一類具有相當潛力的光合-光敏生物雜化材料，為基于光動力學的臨床瓶頸問題提供了新解決思路。

  外場超聲引發壓電催化腫瘤治療

  癌癥仍然是世界范圍內的公共衛生問題，對于癌癥的治療，化療仍然是必不可少的手段。但是傳統的化療屬于全身性用藥，不僅藥效低，毒副作用強，而且容易產生耐藥性。

  近日，該團隊提出了一種全新的“壓電催化”的新型腫瘤治療模式，將壓電催化劑作為納米功能藥物，利用高穿透性外源超聲的微觀壓力作用，通過壓電催化反應產生的活性氧物種對腫瘤細胞進行殺傷，同時避免了對正常組織產生毒副作用。

  該研究選取超聲作為外場激發源。超聲作為一種非侵入式、高穿透性的外源，在臨床上常被用于疾病的診斷與治療，其傳播過程中的聲熒光也常常被用來激發聲敏劑進行聲動力腫瘤治療（圖4）。而實際上，超聲作為一種機械波在其傳播過程中，還伴隨著周期性的應力作用，最高可達108 Pa。該團隊首先合成了粒徑約為110 nm的立方相鈦酸鋇納米顆粒，并在800℃煅燒處理后，轉變成非中心對稱的壓電性四方相鈦酸鋇納米顆粒。該納米顆粒在超聲的作用下可以有效地降解亞甲基藍，利用電子自旋共振技術，研究確定在該過程中產生了超氧陰離子和羥基自由基。而通過能帶結構分析，所合成的四方相鈦酸鋇納米顆粒是不滿足產生超氧陰離子和羥基自由基的條件。通過模擬計算，在超聲微觀壓力作用下，110 nm四方相鈦酸鋇納米晶模型可以產生的壓電勢最大可達0.45 V，并隨著模型粒徑的增大而增大。該壓電勢足以傾斜能帶，使其傾斜至動力學上滿足同時產生超氧陰離子和羥基自由基的條件的方向。另外也對中心對稱性的立方相鈦酸鋇納米顆粒進行對照實驗，發現該納米顆粒在超聲處理下并不能降解亞甲基藍，在該過程中也未檢測到自由基，說明由于非中心對稱性導致的壓電性，是該研究中的關鍵。

  該團隊將超聲激發的壓電催化反應產生自由基的過程應用于腫瘤治療。為提高納米功能藥物的富集量，該研究利用溫敏性水凝膠與四方相鈦酸鋇納米顆粒進行復合，在體溫下發生相變，將四方相鈦酸鋇納米顆粒固定在腫瘤區域，同時避免了對正常組織的影響。在細胞層面，超聲處理后可以明顯地觀察到細胞死亡，同時在細胞層面檢測到了活性氧物種。在動物層面，通過瘤內注射四方相鈦酸鋇納米顆粒與溫敏性水凝膠的復合物，在超聲處理后，可以觀察到顯著的腫瘤清除效果，并且對小鼠的正常器官，以及血液指標都沒有影響，表明具有較好的體內生物安全性，生命周期延長至40天以上。